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Aktivierung und Evolution der Vγ9Vδ2 T-Zellen und die physiologische Bedeutung der Butyrophiline   

Die meisten T-Lymphozyten sind MHC-restringerte "konventionelle" T-Zellen. Diese exprimieren einen T-Zell-Antigenrezeptor (TCR), der eine TCR-α und ein β-Ketten (αβTCR) enthält, das Komplexe von (fremden) Peptiden und "antigenpräsentierenden" Zelloberflächenmolekülen, die MHC-Klasse I und II, bindet. Wie die antikörperproduzierenden B-Zellen sind diese MHC--restringerten T-Zellen Träger der adaptiven Immunantwort. Die "nicht-konventionellen" T-Zellen exprimieren ebenfalls TCR, zeigen aber auch typische Eigenschaften von Zellen des natürlichen Immunsystems. Sie können sehr schnell aktiviert werden, und ihr TCR erkennt keine pathogenspezifischen Antigene, sondern krankheitsassoziierte molekulare Muster. In vielen Fällen dienen sie nicht (nur) zur Bekämpfung von Krankheitserregern oder Krebszellen, sondern auch zur Kontrolle der Immunantwort oder zur Aufrechterhaltung der Barrierefunktion von Geweben. Wir untersuchen die Mechanismen und Evolution dieser Antigenerkennung und die Aktivierung solcher Zellen.

Nicht-konventionelle T-Zellen umfassen αβ-T-Zellen, die nicht MHC-eingeschränkt sind, sowie die γδ-T-Zellen, die durch ihren TCR definiert sind, der eine γ- und eine δ-Kette enthält. Es gibt zwei Hauptgruppen nicht-konventioneller αβ-T-Zellen, MAIT-Zellen und iNKT-Zellen. Ihr TCR bindet keine Peptid-MHC-Komplexe, sondern Komplexe von MHC-Klasse-I-ähnlichen Molekülen (MR1 oder CD1d) mit Folsäuremetaboliten (MAIT-Zellen) oder (Glyko-)Lipiden. Der γδ-TCR hingegen bindet eine sehr breite Palette strukturell sehr unterschiedlicher Antigene und viele unbekannte Liganden. Wie B-Zellen und αβ-T-Zellen kommen γδ-T-Zellen in fast allen kiefertragenden Wirbeltieren (Kiefermäuler; Gnathostomata) vor.

Eine Besonderheit vieler nicht-konventioneller T-Zellen ist, dass die Nutzung bestimmter TCR-V-Regionen mit ihrer Zellfunktion und Lokalisation korreliert. Dies unterscheidet sich von den TCR der MHC-restringierten αβ-T-Zellen, bei denen eine solche Korrelation nicht besteht und die hauptsächlich in lymphatischen Organen zu finden sind. Ein Beispiel für solche T-Zellen, die durch die TCR-Gene definiert werden, sind die von uns untersuchten Vγ9Vδ2 T-Zellen, deren TCR Vγ9- und Vδ2-genkodierte V-Regionen enthalten. Wie viele nicht-konventionelle αβ-T-Zellen erkennen sie Metabolite mikrobiellen Ursprungs oder Metabolite, die sich in gestressten oder Tumorzellen ansammeln.

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1–5 % der peripheren Blut-T-Zellen sind Vγ9Vδ2 T-Zellen. Sie exprimieren Vγ9Vδ2 TCR und erkennen sogenannte Phosphoantigene (PAg), die phosphorylierte Metaboliten der Isoprenoidsynthese sind. Vγ9Vδ2 T-Zellen greifen Tumorzellen und Körperzellen an, die mit PAg-produzierenden Krankheitserregern infiziert sind, und breiten sich massiv bei Infektionen wie Malaria oder einige bakterielle Infektionen aus. Die PAg binden nicht direkt an den Vγ9Vδ2 TCR, sondern müssen von Zelloberflächenmolekülen "präsentiert" werden. Diese Präsentation erfolgt jedoch nicht durch die Bindung des PAg an die extrazelluläre Domäne der MHC-ähnlichen Zelloberflächenmoleküle, sondern durch Bindung an die intrazelluläre Domäne des Zelloberflächenmoleküls BTN3A1. Nach der Bindung an BTN3A1 bildet ein aktivierender Komplex mit dem strukturell ähnlichen BTN2A1-Molekül LINK und mit nicht-PAg-bindenden BTN3-Molekülen (BTN3A2 und/oder BTN3A3). Dieser Komplex wirkt dann als T-Zell-aktivierender Ligand des Vγ9Vδ2 TCR. Die Vγ9Vδ2 T-Zelle erkennt somit Veränderungen der Zelloberflächenproteine, die durch Metaboliten innerhalb der Zelle induziert werden.

Phylogenetisch erscheinen Vγ9Vδ2 T-Zellen zusammen mit plazentalen Säugetieren (Eutheria), sind jedoch bei vielen Speezies wie Mäusen nicht mehr vorhanden, sodass es kein Kleintiermodell für PAg-reaktive Zellen gibt. Wir konnten jedoch zeigen, dass nicht nur Menschen und andere Primaten funktionale Vγ9Vδ2-TCR- und BTN3A-Gene besitzen und dass dies auch bei Alpakas (Vicugna pacos) zu finden sind: link. Die Alpaka reagieren auch auf PAg und ähneln auch sonst humanen Vγ9Vδ2 T-Zellen. Der Vergleich von BTNs und Vγ9Vδ2 TCR beider Arten ermöglichte es uns, Vorhersagen über bestimmte Eigenschaften zu treffen, die für die Funktion dieser Moleküle wesentlich sind. Diese Hypothesen wurden experimentell getestet, indem modifizierte BTN3-Gene in BTN3-defizienten Zellen exprimiert und diese Zellen auf verschiedene Eigenschaften wie die Fähigkeit, Phosphoantigene zu "präsentieren", die Lokalisation von BTN3-Konstrukten in der Zelle, biochemische Eigenschaften und Bildung von Oligomeren sowie die Wechselwirkung mit dem BTN2A1-Molekül analysiert wurden.