Arbeitsgebiete

Aktivierung und Evolution nicht-konventioneller T Zellen

Die meisten T Zellen erkennen mit ihrem T-Zellantigenrezeptor (TCR) Komplexe von (fremden) Peptiden und körpereigenen Zelloberflächenmolekülen, den MHC Klasse I und II Molekülen. Sie sind wie die meisten B-Zellen Bestandteil des adaptiven Immunsystems. Die nicht konventionellen T Zellen hingegen schlagen eine Brücke zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem. Ihre TCR erkennen keine Pathogen-spezifischen Antigene sondern krankheitsassoziierte molekulare Muster. Wir forschen an den Mechanismen dieser Antigenerkennung, deren Evolution und der Aktivierung solcher Zellen.

Zu den nicht-konventionellen T Zellen gehören bestimmte Gruppen von T Zellen, die wie die „konventionellen“ T Zellen einen αβTCR tragen: z.B. MAIT Zellen und iNKT Zellen. Diese erkennen keine Peptid-MHC Komplexe  sondern Komplexe von (Glyko)lipiden oder Folsäure-Metaboliten und MHC Klasse I-artigen Moleküle (MR1 bzw. CD1d). Andere nicht konventionelle T Zellen sind die γδ T Zellen, die phylogenetisch genauso alt sind wie B-Zellen oder ab T Zellen.

Eine Besonderheit vieler nicht-konventioneller T Zellen ist, dass die Benutzung bestimmter TCR Gene mit Zellfunktion und Lokalisation korreliert, weshalb sie häufig auch nach diesen Genen benannt werden, wie z.B. die Vγ9Vδ2 T Zellen auf denen unser derzeitiger Arbeitsschwerpunkt liegt.

 

Vg9Vδ2 T Zellen: Evolution und Antigenerkennung

1-5% der Blut T Zellen exprimieren die namensgebenden Vγ9Vδ2 TCR. Diese T Zellantigenrezeptoren erkennen sogenannte Phosphoantigene, die phosphorylierte Metabolite der Isoprenoidsynthese sind. Vγ9Vδ2 T Zellen eliminieren Tumorzellen und expandieren bis zu einem Anteil von 50% der Blut T Zellen in Infektionen mit Erregern, die das Phosphoantigen HMBPP produzieren. Wichtige HMBPP produzierende Erreger sind z.B. Plasmodiumarten (Malariaerreger) oder Mykobakterien (Erreger von Tuberkulose und Lepra). Bisher galten Vγ9Vδ2 T Zellen als auf Primatenspezies beschränkt. Dementsprechend gibt es auch kein Kleintiermodell. Wir konnten zeigen, dass neben dem BTN3A1 Gen auch andere auf dem humanen Chromosom 6 lokalisierte Gene für die Phosphoantigen-vermittelte Aktivierung essentiell sind. Wir haben nun jüngst das BTN2A1 Gen als zusätzliches essentielles Gen identifiziert und zusammen mit der AG Willcox (Birmingham) die direkte Bindung des Genprodukts an den Vγ9Vδ2 TCR, genauer an V-kodierte Bereiche des TCR nachgewiesen doi.org/10.1016/j.immuni.2020.02.014  .  Hieraus ergeben sich nun weiter Untersuchungen zur molekularen Grundlage der Phosphoantigenerkennung durch den TCR sowie die Hoffnung mit diesem Wissen  ein transgenes Mausmodell für funktionelle Vγ9Vδ2 T Zellen zu etablieren.

Wir identifizierten außerdem erstmals funktionelle Gene des Vγ9Vδ2 TCR und des für die PAg-Stimulation essentiellen BTN3A Moleküls in einer nicht-Primatenspezies (Alpaka, Vicugna pacos). Jüngst konnten wir zeigen, dass diese tatsächlich funktionelle sind und auf Phosphoantigen antworten sowie andere instruktive Ähnlichkeiten zum humanen System der Phosphoantigen-antwort https://www.pnas.org/content/117/12/6697 Diese sollen genutzt werden, um die minimalen molekularen Erfordernisse für die Phosphoantigenantwort zu definieren.

Schließlich werden Analysen des Mechanismus der BTN3A1-vermittelten Vγ9Vδ2 T-Zellaktivierung und der Wirkung von Modulatoren der Isoprenoidsynthese wie den klinisch angewendeten Aminobisphosphonate fortgeführt, die der Entwicklung einer Vγ9Vδ2 T-Zell-basierten Tumortherapie dienen.

Eine Beschreibung unserer Arbeiten der Jahre 2016/2017 in unserem Arbeitsbericht für das Zentrum für Infektionsforschung auf den Seiten 82/83  (link 4) Sowie eine kurze allgemeinverständliche Zusammenfassung unserer jüngsten Arbeiten https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/single/news/tumorbekaempfern-auf-der-spur/