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    Institut für Virologie und Immunbiologie

    Arbeitsgebiete

    Arbeitsgebiete:

    Aktivierung und Evolution nicht-konventioneller T Zellen

    Die meisten T Zellen erkennen mit ihrem T-Zellantigenrezeptor (TCR) Komplexe von (fremden) Peptiden und körpereigenen Zelloberflächenmolekülen, den MHC Klasse I und II Molekülen. Sie sind wie die meisten B-Zellen Bestandteil des adaptiven Immunsystems. Die nicht konventionellen T Zellen hingegen schlagen eine Brücke zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem. Ihre TCR erkennen keine Pathogen-spezifischen Antigene sondern krankheitsassoziierte molekulare Muster. Wir forschen an den Mechanismen dieser Antigenerkennung, deren Evolution und der Aktivierung solcher Zellen.

    Zu den nicht-konventionellen T Zellen gehören bestimmte Gruppen von T Zellen, die wie die „konventionellen“ T Zellen einen abTCR tragen: z.B. MAIT Zellen und iNKT Zellen. Diese erkennen keine Peptid-MHC Komplexe  sondern Komplexe von (Glyko)lipiden oder Folsäure-Metaboliten und MHC Klasse I-artigen Moleküle (MR1 bzw. CD1d). Andere nicht konventionelle T Zellen sind die gd T Zellen, die phylogenetisch genauso alt sind wie B-Zellen oder ab T Zellen.

    Eine Besonderheit vieler nicht-konventioneller T Zellen ist, dass die Benutzung bestimmter TCR Gene mit Zellfunktion und Lokalisation korreliert, weshalb sie häufig auch nach diesen Genen benannt werden, wie z.B. die Vg9Vδ2 T Zellen auf denen unser derzeitiger Arbeitsschwerpunkt liegt

     

    Vg9Vδ2 T Zellen: Evolution und Antigenerkennung

    1-5% der Blut T Zellen exprimieren die namensgebenden Vγ9Vδ2 TCR. Diese T Zellantigenrezeptoren erkennen sogenannte Phosphoantigene, die phosphorylierte Metabolite der Isoprenoidsynthese sind. Vγ9Vδ2 T Zellen eliminieren Tumorzellen und expandieren bis zu einem Anteil von 50% der Blut T Zellen in Infektionen mit Erregern, die das Phosphoantigen HMBPP produzieren. Wichtige HMBPP produzierende Erreger sind z.B. Plasmodiumarten (Malariaerreger) oder Mykobakterien (Erreger von Tuberkulose und Lepra). Bisher galten Vγ9Vδ2 T Zellen als auf Primatenspezies beschränkt. Dementsprechend gibt es auch kein Kleintiermodell. Wir konnten zeigen, dass neben dem BTN3A1 Gen auch andere auf dem humanen Chromosom 6 lokalisierte Gene für die Phosphoantigen-vermittelte Aktivierung essentiell sind. Von der Identifizierung dieses Gens/dieser Gene erhoffen wir nicht nur ein besseres Verständnis der Vγ9Vδ2 T Zellantwort sondern wollen mit Hilfe dieser Gene ein transgenes Mausmodell für funktionelle Vγ9Vδ2 T Zellen etablieren.

    Wir identifizierten außerdem erstmals funktionelle Gene des Vγ9Vδ2 TCR und des für die PAg-Stimulation essentiellen BTN3A Moleküls in einer nicht-Primatenspezies (Alpaka, Vicugna pacos). Derzeit wird analysiert, ob Alpakas auch funktionelle PAg-reaktive Vγ9Vδ2 T Zellen besitzen. Deren Analyse soll helfen, grundlegende Eigenschaften von Vγ9Vδ2 T Zellen zu identifizieren.

    Schließlich werden Analysen des Mechanismus der BTN3A1-vermittelten Vγ9Vδ2 T-Zellaktivierung und der Wirkung von Modulatoren der Isoprenoidsynthese wie den klinisch angewendeten Aminobisphosphonate fortgeführt, die der Entwicklung einer Vγ9Vδ2 T-Zell-basierten Tumortherapie dienen.

    Eine Beschreibung unserer Arbeiten der Jahre 2014/2015 findet sich hier (ZINF) und der Jahre 2016/2017 in unserem Arbeitsbericht für das Zentrum für Infektionsforschung auf den Seiten 82/83  https://www.uni-wuerzburg.de/zinf/startseite/